发布日期：2024-10-17 00:27    点击次数：169

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第十九期，我们对发表于Hepatology International、Journal of Hepatology的四篇研究进行分享，以启迪临床。

Hepatology International

接受分子靶向治疗的晚期肝细胞癌肝硬化患者静脉曲张再出血的预防：经颈静脉肝内门体分流术与内镜加β阻滞剂的随机试点研究

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第三大常见原因。口服酪氨酸激酶抑制剂是目前晚期患者治疗方法之一。晚期HCC患者的TKI与静脉曲张出血的风险增加有关，这导致一些晚期HCC患者失去了使用TKI进一步治疗肿瘤的机会。因此，静脉曲张出血的管理是一个至关重要的问题。目前静脉曲张出血的治疗方法包括血管活性药物、内镜治疗、手术治疗和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。TIPS或内镜+β阻滞剂治疗是否更有利于预防接受TKI的晚期HCC患者的再出血，目前尚不清楚。

2022年10月18日，中国人民解放军总医院肝病教研室的陈燕等人Hepatology International在线发表题为“Prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients with advanced hepatocellular carcinoma receiving molecularly targeted therapy: a randomized pilot study of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic plus β-blocker”研究论文。在这项多中心随机对照研究中，收集了来自中国3家三级医院的106名接受TKI治疗的晚期HCC患者，他们均曾因静脉曲张出血而接受血管活性药物加内镜治疗。患者被随机分配接受TIPS（n=52）或内镜+β受体阻滞剂治疗（n=54） 以预防再出血，并对他们进行随访。研究发现，在中位随访16个月期间，内镜+β阻滞剂组14例患者发生再出血，TIPS组3例患者发生再出血（P<0.001）。49例患者死亡（内镜+β阻滞剂组38例，TIPS组11例，P<0.001）。TIPS组的6个月、12个月和18个月的总生存率分别为95%、81%和73%，内镜+β阻滞剂组的总生存率分别为35%、21%和15%（P<0.001）。内窥镜+β阻滞剂组有8例患者接受TIPS作为挽救治疗，但2例死亡。32例患者停用TKIs，其中内镜+β阻滞剂组24例，TIPS组8例（P<0.001）。两组在严重不良事件方面未观察到显著差异。

本研究表明，在接受TKIs治疗并出现静脉曲张出血的晚期HCC患者中，TIPS的使用与再出血显著减少、提高对TKIs治疗的依从性和延长生存期相关。

摘译自：Chen Y, Ma X, Zhang X, et al. Prevention of Variceal Rebleeding in Cirrhotic Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Receiving Molecularly-targeted Therapy: a randomized pilot study Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Versus Endoscopic plus β-blocker[J]. 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 王妍 金清龙 报道）

Journal of Hepatology

二甲双胍降低台湾地区糖尿病合并慢性丙型肝炎患者成功接受抗病毒治疗后的HCC发病率

糖尿病（DM）增加了慢性丙型肝炎（CHC）患者罹患HCC的风险。先前的研究表明，在持续性丙型肝炎病毒血症和肝硬化的糖尿病患者中，二甲双胍的使用与降低HCC和肝脏相关死亡或移植的风险相关。然而，目前尚不清楚二甲双胍在抗病毒治疗后是否仍在降低HCC的风险中发挥作用。2022年10月，高雄医学大学附属医院肝胆内科Pei-Chien Tsai等在Journal of Hepatogoly发表题为“Metformin reduces hepatocellular carcinoma incidence after successful antiviral therapy in patients with diabetes and chronic hepatitis C in Taiwan”的研究论文，该研究旨在评估在成功的抗病毒治疗后，二甲双胍能否降低糖尿病合并CHC患者发生HCC的风险。

接受以干扰素为基础的治疗后获得持续病毒学应答（SVR）的CHC患者被纳入中国台湾地区一项大规模多中心队列（T-COACH）。本研究通过与重大疾病和癌症登记数据库的链接来确定SVR后一年的HCC的发生。在参加这项研究的7249名CHC患者中，781名（10.8%）患者患有糖尿病，其中647名（82.8%）应用二甲双胍。在中位数4.4年的随访期间，227名患者进展至出现新发的HCC。未应用二甲双胍的DM患者的5年累积HCC发病率分别为10.9%，应用二甲双胍的DM患者为2.6%，而非糖尿病患者为3.0%（调整后的危险比[aHR]，95%可信区间[95%CI]分别为2.83，1.57-5.08和1.46，0.98-2.19）。在cox回归分析中，肝硬化是与较高的HCC风险显著相关的最重要的因素，其次是未使用二甲双胍的糖尿病、高龄、男性和肥胖；而使用他汀类药物的高脂血症与较低的HCC风险相关。

使用LC和未使用二甲双胍的DM这两个最关键的危险因素进行风险分层，发现这两个危险因素对预测SVR后CHC患者的HCC发生风险有显著影响。二甲双胍的使用在降低所有与肝脏相关的并发症的风险方面的好处是一致的。

本研究表明，二甲双胍的使用大大降低了糖尿病合并CHC患者成功抗病毒治疗后发生HCC的风险。由肝硬化和未使用二甲双胍的糖尿病组成的简单危险分层可以预测CHC患者SVR后的长期预后。

摘译自：Tsai P C, Kuo H T, Hung C H, et al. Metformin reduces hepatocellular carcinoma incidence after successful antiviral therapy in patients with diabetes and chronic hepatitis C in Taiwan[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 涂芷馨 金清龙 报道）

Journal of Hepatology

维生素B12和叶酸通过防止Stx17同型半胱氨酸化来降低NASH的炎症和纤维化

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是一种代谢紊乱，由同型半胱氨酸（Hcy）的不当清除和/或积聚引起，最常见的原因是膳食中叶酸（Fol）或维生素B12（B12）的摄入量较低，或者MTHFR和CBS基因的突变。Hcy可以通过与赖氨酸（Lys）残基的异肽键共价连接到蛋白质上，这种独特的翻译后修饰被称为同型半胱氨酸化，导致蛋白质结构/功能受损，并与心血管疾病、糖尿病等相关的细胞毒性、促炎和致动脉粥样硬化作用有关。

最近的一些临床研究表明，血清Hcy水平与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）严重程度呈正相关，而B12和Fol水平与NASH严重程度呈负相关。然而，目前尚不清楚HHcy是否在NASH中起致病作用。在该研究中，新加坡杜克国立大学医学院研究员Brijesh Singh团队发现了临床前模型和人体中Hcy与NASH进展的关联。

该研究验证了HHcy在饮食和遗传小鼠模型、患者和灵长类动物中对NASH进展、代谢和自噬的影响。通过B12和fol来逆转小鼠和细胞培养中的NASH表征。

NASH患者血清Hcy与肝脏炎症和纤维化相关。肝脏Hcy升高诱发并加重NASH。NASH患者肝脏Hcy代谢酶基因表达下调。令人惊讶的是，研究中发现NASH中多种肝脏蛋白的同型半胱氨酸化（Hcy化）和泛素化增加，包括关键的自噬体/溶酶体融合蛋白Syntaxin 17（Stx17）。该蛋白被Hcy化和泛素化，其降解导致自噬阻塞。Stx17的基因操作揭示了其在HHcy中调节自噬、炎症和纤维化的关键作用。值得注意的是，膳食中B12/Fol促进Hcy转化为蛋氨酸，降低了HHcy和肝脏Hcy修饰蛋白水平，恢复了Stx17的表达和自噬，刺激了脂肪酸的β-氧化，并改善了已建立的NASH小鼠肝脏组织。

总之，HHcy通过Stx17 Hcy化作用在NASH发病机制中起关键作用。维生素B12/叶酸可能是NASH的一种新的一线治疗方法。

摘译自：Tripathi M, Singh B K, Zhou J, et al. Vitamin B12 and folate decrease inflammation and fibrosis in NASH by preventing syntaxin 17 homocysteinylation[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77(5): 1246-1255.

 （吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 黄剑洁 金清龙 报道）

Journal of Hepatology

使用基于FibroScan的Agile评分增强对NAFLD患者晚期纤维化和肝硬化的诊断

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝脏相关死亡的主要原因，也是女性患者需要肝移植的主要病因。鉴于NAFLD的高发病率，预计未来十年中终末期肝病的负担将增加。

在NAFLD患者中，纤维化阶段是决定预后和死亡率的关键因素，桥接性纤维化（第3阶段疾病）或肝硬化（第4阶段）患者的全因死亡率和肝脏相关结局显著增加。因此，这些亚群的结局风险最高，这突出了在NAFLD人群中识别这些个体的必要性。目前的参考标准是肝活检切片的组织学评估。

肝活检是侵入性检查，偶尔会导致严重的并发症甚至死亡，并且会受到采样、观察者主观性等因素的限制。这些局限性限制了肝活检在临床中的广泛应用，并成为开发非侵入性工具的理论基础。

尽管已经发表了大量关于实验室辅助设备使用的文献，如FIB-4评分或振动控制瞬态弹性成像（VCTE），但没有一项符合批准的监管标准，因此仍需要开发非侵入性工具来识别患有房颤或肝硬化的NAFLD患者。

2022年11月，美国弗吉尼亚州VCU医学院Stravitz-Sanyal肝病和代谢健康研究所Sanyal等在Journal of Hepatology发表题为“Enhanced diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in individuals with NAFLD using FibroScan-based Agile scores”的研究论文，该研究旨在探究使用基于FibroScan的Agile评分增强对NAFLD患者晚期纤维化和肝硬化的诊断。

该研究纳入7项疑诊NAFLD的成人队列，患者在常规临床实践或试验筛选期间接受了肝活检、LSM和血液采样。将人群随机分为训练集（TS）和内部验证集（VS），在此基础上建立最佳拟合的逻辑回归模型，并分别评估模型的性能和拟合度。此外，两种评分都在2个大型队列中进行了外部验证。

在训练集中得出高灵敏度和特异性的临界点，以排除和判定肝硬化或晚期纤维化，然后在内部验证集中进行测试，并与FIB-4和LSM进行比较。

每项评分都结合了LSM、AST/ALT比值、血小板、性别和糖尿病状况以及Agile 3+的年龄。Agile 4和Agile 3+的校准图显示了令人满意的拟合度。Agile 4和Agile 3+在AUROC、不确定结果患者的百分比和阳性预测值对肝硬化或晚期纤维化的判定方面优于FIB-4和LSM。

该研究表明，这两种新型无创评分提高了对肝病诊所中NAFLD患者肝硬化或晚期纤维化的识别能力，并减少了该人群对肝活检的需求。

摘译自：Sanyal A J, Foucquier J, Younossi Z M, et al. Enhanced diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in individuals with NAFLD using FibroScan-based Agile scores[J]. Journal of Hepatology, 2022.   

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李朝霞 辛桂杰 报道）

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